| Abstract | Cilj istraživanja: Poznato je da u ranoj poslijeoperacijskoj fazi nakon kardiokirurške
revaskularizacije miokarda postoji povećana prevalencija aspirinske rezistencije u odnosu na
vrijednosti prije operacije. Podaci o učestalosti ASK rezistencije u kasnijoj
poslijeoperacijskoj fazi te njenom prognostičkom značenju su rijetki. Cilj ovog istraživanja
bio je metodom impedancijske agregometrije ustanoviti kolika je učestalost laboratorijski
dokazane aspirinske rezistencije tijekom kasne postoperativne faze u bolesnika nakon
aortokoronarnog premoštenja (između 1-6 mjeseci nakon kirurškog zahvata). Studija je kroz
primarne i sekundarne točke praćenja nastojala pokazati i u kojem je opsegu laboratorijski
dokazana aspirinska rezistencija klinički relevantna glede pojavnosti kasnijih velikih
neželjenih kardiovaskularnih događaja. Isto tako željeli smo utvrditi kakav je utjecaj
povećanja doze ASK na prevalenciju aspirinske rezistencije kao i na klinički ishod aspirin
rezistentnih bolesnika.
Dizajn studije: prospektivna monocentrična randomizirana kontrolirana studija s
vremenom praćenja od dvije godine.
Bolesnici i metode: U istraživanje je uključeno 300 bolesnika starijih od 18 godina nakon
učinjene kirurške revaskularizacije miokarda, unutar 1-6 mjeseci od dana operativnog zahvata
na terapiji ASK u dozi od 100 mg dnevno (enterički ili ne-enterički oblik lijeka). Za procjenu
rezidualne aktivacije trombocita uz terapiju ASK korištena je metoda impedancijske
agregometrije iz pune krvi pomoću aparata Multiplate® analizator (ASPI test i TRAP test).
Obzirom na nalaz agregometrije formirane su dvije skupine bolesnika: aspirin osjetljivi
(skupina 1) te aspirin rezistentni (skupina 2). Bolesnici iz skupine 2 randomizirani su u
podskupine 2A (povećana doza ASK na 300 mg) te 2B (nastavak terapije ASK 100 mg). Po
otpustu kući bolesnici su kontaktirani telefonskim putem nakon 6 mjeseci, godinu dana te
dvije godine, što je bilo konačno trajanje vremena praćenja u ovom istraživanju. Primarna
točka praćenja bila je smrt kardiovaskularnog uzroka. Sekundarne točke praćenja bile su:
ponovljeni infarkt miokarda, novonastala ili progresivna angina pektoris, ponovna
revaskularizacija miokarda (PCI ili kardiokirurški zahvat), srčano popuštanje ili srčane
aritmije koje zahtijevaju hospitalizaciju, komplikacije antiagregacijske terapije koje
zahtijevaju bolničko liječenje, moždani udar te ukupna smrtnost.
Rezultati: Učestalost aspirinske rezistencije u kasnoj poslijeoperacijskoj fazi nakon CABG
bila je razmjerno visokih 40,3%. Vrijednost ASPI testa u kasnoj poslijeoperacijskoj fazi u
bolesnika nakon CABG nije bila klinički značajna glede pojavnosti kasnijih velikih
neželjenih kardiovaskularnih događaja. Povišenjem doze ASK na 300 mg dnevno u 2A
skupini bolesnika postignuto je očekivano statistički značajno sniženje vrijednosti
ponovljenog ASPI testa (P<0,001). Vrijednosti ponovljenog ASPI testa u 2B skupini
bolesnika pred kraj rehabilitacijskog programa bile su statistički značajno manje (p<0,001)
nego pri inicijalnom testiranju iako u apsolutnim vrijednostima ipak i dalje u rasponu
vrijednosti koja se klasificirana kao aspirinska rezistencija. Nije bilo statistički značajnih
razlika u incidenciji aspirinske rezistencije ovisno o upotrebi stroja za izvantjelesni krvotok
(P=0,192). U skupini aspirin rezistentnih bolesnika dokazali smo statistički značajno veću
učestalost uzimanja antagonista kalcijskih kanala (P=0,020), pojavnost NSTE infarkta
miokarda (P=0,007), dijagnoze dislipidemije (P=0,029) i sukladno tome uzimanja statina
(P=0,032), višu dob (P=0,036) i veći BMI (P=0,040). Statistički značajne razlike među
skupinama dokazane su i u odnosu na broj premosnica, broj trombocita, vrijednost SDNN-a i
vrijednosti serumskog kreatinina.
Zaključak: Rezultati ASPI testa nisu pokazali statistički značajnu prediktivnu vrijednost
glede pojavnosti velikih neželjenih događaja. Jedini nezavisni prediktor nastanka neželjenih
primarnih i sekundarnih kardiovaskularnih događaja bio je rezultat TRAP testa iznad gornjih
granica referentnih vrijednosti (>151) što smatramo značajnim znanstvenim doprinosom
obzirom na činjenicu da literaturni podaci na temu prediktivne vrijednosti TRAP testa u
kontekstu aspirin rezistentnog CABG bolesnika za sada ne postoje. Kontinuirana edukacija
bolesnika o važnosti redovitog uzimanja antiagregacijske terapije od neupitne je važnosti za
smanjenje učestalosti rezistencije na aspirin. Obzirom da rezultati ove studije na uzorku od
gotovo 300 bolesnika u vremenu praćenja od dvije godine ne pokazuju statistički značajne
razlike u smrtnosti ili pojavnosti neželjenih kardiovaskularnih događaja među ispitivanim
skupinama bolesnika pitanje potrebe rutinske laboratorijske kontrole učinka ASK na
agregaciju trombocita i dalje ostaje neodgovorenim. Potrebne su dodatne studije koje bi
obuhvaćale veći broj bolesnika, uključivale i ranu i kasnu poslijeoperacijsku fazu nakon
CABG uz medikamentnu antiagregacijsku terapiju prema važećim smjernicama, kako bi točnije definirali neovisni prediktivni čimbenici vezani uz prognozu aspirin rezistentnog CABG bolesnika. |
| Abstract (english) | Study goals: In patients after coronary artery bypass grafting during the early
postoperative stage there is a higher prevalence of aspirin resistance. Data concerning the
issue of aspirin resistance in the late postoperative period are rare. Clinical impact of aspirin
resistance has not yet been thoroughly investigated. The primary objective of this dissertation
was to assess the prevalence of laboratorically defined aspirin resistance during the late
postoperative period after CABG (1-6 months after the procedure) using the method of whole
blood impedance aggregometry. Furthermore, by assessing primary and secondary endpoints,
this study will attempt to show to which extent the laboratorically defined high on-aspirin
platelet reactivity is clinically relevant with regard to major adverse cardiac events. Also we
are addressing the impact of high aspirin dose on the prevalence of aspirin resistance as well
as its clinical significance.
Study design: Prospective monocentric randomized controlled study with 2 years
follow-up period.
Patients and methods: We enrolled 300 consecutive patients over 18 years old
admitted to three week stationary cardiac rehabilitation after CABG meeting all the inclusion
criteria: CABG 1-6 months prior to admission and antiaggregation monotherapy with ASK
100 mg daily (enteric or non-enteric form). To assess aspirin resistance we used whole blood
impedance aggregometry with Multiplate® analizer (Multiple platelet function analyzer).
Residual platelet activity on-aspirin treatment was measured with ASPI and TRAP test. With
respect to impedance aggregometry results two groups of patients were formed: group 1
included patients with significantly depleted platelet function (aspirin sensitive patients) and
group 2 included patients with high on-aspirin platelet reactivity (aspirin resistant patients).
Group 2 patients were afterwards randomized in subgroup 2A (increased the dosage of ASK
to 300 mg daily) and subgroup 2B (100 mg ASK daily) Upon discharge patients were
contacted via telephone after a period of 6 months, one year and again after two years which
was the overall follow-up period in this research. Primary end point of this study was
cardiovascular death. Secondary end points were: recurrent myocardial infarction, progressive
or new onset angina pectoris, recurrent myocardial revascularization (PCI or CABG), heart
failure or arrhythmias which demanded hospitalization, complications of antiaggregation
therapy which demanded hospitalization, stroke and overall mortality.
Results: Prevalence of aspirin resistance in late postoperative phase after CABG was
rather high 40, 3%. The value of ASPI test in late postoperative period in patients after
CABG proved to be clinically non-significant in regard to major adverse cardiac events.
Increasing the dose of ASA from 100 mg up to 300 mg daily we achieved significant
reduction of repeated ASPI test values as expected (P<0,001). Repeated ASPI test values in
2B subgroup of patients at the end of cardiac rehabilitation were also significantly lower
(P<0,001) in comparison with initial testing, although in absolute values still within the range
of aspirin resistance. There were no statistically significant differences in aspirin resistance
prevalence in regard to „on-pump“ CABG (P=0,192). In aspirin resistance group we have
proven significantly higher prevalence of calcium channel blockers usage (P=0,020), NSTE
myocardial infarction (P=0,007), dyslipidemia (P=0,029) statin usage (P=0,032), higher age
(P=0,036) and higher BMI values (P=0,040). Statistically significant differences between two
groups have also been proven in relation to number of grafts, platelet count, SDNN values
and serum creatinine values.
Conclusion: ASPI test results had no predictive value with respect to prevalence of
major adverse cardiac events. The only independent predictor of major primary and
secondary cardiovascular events was the result of TRAP test above the upper reference range
limit (<151). The latter constitutes a significant scientific contribution taking into
consideration the fact that there are so far no available data on TRAP test predictive value in
aspirin resistant CABG patients. Patients’ compliance with respect to antiaggregation therapy
is an imperative when addressing the topic of aspirin resistance prevalence. The results of our
study did not reveal any significant differences in mortality or prevalence of major adverse
cardiac events between two groups of patients. Whether or not to routinely test the platelet
response to aspirin therapy still remains an unanswered question. Further studies including
early and late postoperative period after CABG on greater number of patients using
guidelines oriented antiaggregation therapy are needed in order to define more accurately the
independent predictive factors of aspirin resistant CABG patients’ prognosis. |
