Utjecaj genetičkih varijacija transportnog proteina ABCC2 na biodostupnost mikofenolne kiseline u bolesnika s presađenim bubregom

Lalić, Zdenka

prikaz prve stranice dokumenta Utjecaj genetičkih varijacija transportnog proteina ABCC2 na biodostupnost mikofenolne kiseline u bolesnika s presađenim bubregom

Pristup korisnicima matične ustanove

disertacija

Utjecaj genetičkih varijacija transportnog proteina ABCC2 na biodostupnost mikofenolne kiseline u bolesnika s presađenim bubregom

Zagreb: Sveučilište u Zagrebu, Farmaceutsko-biokemijski fakultet, 2015. urn:nbn:hr:163:726121

Lalić, Zdenka

Sveučilište u Zagrebu
Farmaceutsko-biokemijski fakultet

Citirajte ovaj rad

APA 6th Edition

Lalić, Z. (2015). Utjecaj genetičkih varijacija transportnog proteina ABCC2 na biodostupnost mikofenolne kiseline u bolesnika s presađenim bubregom (Disertacija). Zagreb: Sveučilište u Zagrebu, Farmaceutsko-biokemijski fakultet. Preuzeto s https://urn.nsk.hr/urn:nbn:hr:163:726121

MLA 8th Edition

Lalić, Zdenka. "Utjecaj genetičkih varijacija transportnog proteina ABCC2 na biodostupnost mikofenolne kiseline u bolesnika s presađenim bubregom." Disertacija, Sveučilište u Zagrebu, Farmaceutsko-biokemijski fakultet, 2015. https://urn.nsk.hr/urn:nbn:hr:163:726121

Chicago 17th Edition

Harvard

Lalić, Z. (2015). 'Utjecaj genetičkih varijacija transportnog proteina ABCC2 na biodostupnost mikofenolne kiseline u bolesnika s presađenim bubregom', Disertacija, Sveučilište u Zagrebu, Farmaceutsko-biokemijski fakultet, citirano: 16.04.2024., https://urn.nsk.hr/urn:nbn:hr:163:726121

Vancouver

Lalić Z. Utjecaj genetičkih varijacija transportnog proteina ABCC2 na biodostupnost mikofenolne kiseline u bolesnika s presađenim bubregom [Disertacija]. Zagreb: Sveučilište u Zagrebu, Farmaceutsko-biokemijski fakultet; 2015 [pristupljeno 16.04.2024.] Dostupno na: https://urn.nsk.hr/urn:nbn:hr:163:726121

IEEE

Z. Lalić, "Utjecaj genetičkih varijacija transportnog proteina ABCC2 na biodostupnost mikofenolne kiseline u bolesnika s presađenim bubregom", Disertacija, Sveučilište u Zagrebu, Farmaceutsko-biokemijski fakultet, Zagreb, 2015. Dostupno na: https://urn.nsk.hr/urn:nbn:hr:163:726121

Za citiranje koristite ovu mrežnu adresu: https://urn.nsk.hr/urn:nbn:hr:163:726121

Prijavite se u repozitorij kako biste mogli spremiti objekt u svoju listu.

Podaci o radu

Naslov	Utjecaj genetičkih varijacija transportnog proteina ABCC2 na biodostupnost mikofenolne kiseline u bolesnika s presađenim bubregom
Naslov (engleski)	Effect of genetic variants of the ABCC2 transporter on bioavailability of mycophenolic acid in renal-transplant patients
Autor	Zdenka Lalić
Mentor	Nada Božina (mentor) MBZ: 91773
Član povjerenstva	Jerka Dumić (član povjerenstva)
Član povjerenstva	Lidija Bach-Rojecky (član povjerenstva)
Član povjerenstva	Mila Lovrić (član povjerenstva) MBZ: 245886
Ustanova koja je dodijelila akademski / stručni stupanj	Sveučilište u Zagrebu Farmaceutsko-biokemijski fakultet Zagreb
Datum i država obrane	2015-12-03, Hrvatska
Znanstveno / umjetničko područje, polje i grana	BIOMEDICINA I ZDRAVSTVO Farmacija Farmacija
Univerzalna decimalna klasifikacija (UDC)	60 - Biotehnologija. Genetičko inženjerstvo. Produkti kloniranja
Sažetak	Mikofenolna kiselina (MPA) pokazuje varijabilnu farmakokinetiku (PK). Metabolizira se enzimima UGT u MPA-glukuronid koji podliježe enterohepatičkoj recirkulaciji. U izlučivanje putem žuči i bubrega uključen je i protein multirezistencije 2 (MRP2) kodiran genom ABCC2. Ispitali smo PK MPA u stanju ravnoteže u ispitanika s bubrežnim presatkom u odnosu na genotip ABCC2 donora i primatelja, uz druge kliničke kovarijable uključujući komedikaciju s ciklosporinom ili takrolimusom. Bolesnici (n=68, muškarci=53%, dob 15-72 godine) su dobivali mikofenolat-natrij, (EC-MPS) (n= 45, 2x720 mg/dan) ili mikofenolat mofetil (MMF) (n=23, 2x500 do 2x1000 mg/dan) i svi su dobivali ciklosporin (n=43) ili takrolimus (n= 25) te kortikosteroide. Uzorak krvi se uzimao tijekom jednog intervala doziranja (12 sati) u 0, 0.5, 1, 2, 3, 8, 12 h nakon jutarnje doze. MPA je analizirana metodom HPLC. Genotipizacija ABCC2 -24C>T i 1249G>A je provedena metodom PCR u stvarnom vremenu. PK parametri (ln-transformirani) su analizirani prilagodbom generalnog linearnog modela s neovisnim parametrima za dob, spol, indeks tjelesne mase, liječenje (EC-MPS ili MMF), vrstu kalcineurinskog inhibitora te genotip donora i primatelja (-24C>T i 1249G>A). S obzirom na genotip donora ABCC2: alel -24T je neovisno povezan s nižimom Cmin (omjer geometrijskih sredina, GMR=0.61, 90% CI 0.40-0.92), nižom ostatnom koncentracijom Co (GMR=0.54, 0.35-0.83), nižom ostatnom koncentracijom C12 (GMR 0.61, 0.37-0.99) i većim oscilacijama koncentracija MPA (GMR=1.88, 1.09-3.23). S obzirom na genotip primatelja ABCC2: alel 1249A je neovisno povezan s nižom Cmin (GMR=0.55, 0.36-0.66), nižom ostatnom koncentracijom C12 (GMR=0.54, 0.32-0.90) i većim oscilacijama koncentracija MPA (GMR=1.85, 1.05-3.28). Pacijenti liječeni ciklosporinom i koji su bili nositelji alela ABCC2 1249A (niska aktivnost), imali su za 30 % niži AUC MPA u odnosu na pacijenate liječene s takrolimusom, a koji su imali genotip visoke aktivnosti, ABCC2 1249GG. Kombinacija ciklosporina i varijantnih alela ABCC2 (-24T, 1249A) bila je povezana s Cmax/AUC, povišenima za 60%, odnosno 52%. Zaključujemo da je farmakokinetika MPA pod značajnim utjecajem polimorfizama ABCC2 donora i primatelja te ciklosporina u istodobnoj terapiji što može biti klinički značajno.
Sažetak (engleski)	Mycophenolic acid (MPA) displays variable pharmacokinetics (PK). It is metabolized by UGTs to MPA-glucuronide which is subject to enterohepatic recirculation. Biliary and kidney excretion involves multidrug resistant protein 2 (MRP2) coded by ABCC2. We assessed steady-state PK of MPA in renal allograft recipients in respect to donor and recipient ABCC2 genotypes, along with other clinical covariates including commedication with cyclosporine or tacrolimus. Patients (n=68, men=53%, age 15-72 years) were treated with mycophenolate sodium (EC-MPS) (n= 45, 2x720 mg/day) or mycophenolate mofetil (MMF) (n=23, 2x500 to 2x1000 mg/day), and all received cyclosporine (n=43) or tacrolimus (n= 25) and corticosteroids. Blood samples were taken during one dosing-interval (12 hrs) at 0, 0.5, 1, 2, 3, 8, and 12 h after the morning dose. MPA was analysed by HPLC method. Genotyping of -24C>T and 1249G>A was performed by Real-time PCR method. PK parameters (ln-transformed) were analysed by fitting generalized linear models with independents: age, sex, body mass index, treatment (EC-MPS or MMF), calcineurin inhibitor type, donor and recipient genotypes (-24C>T and 1249G>A). Regarding the donor ABCC2 genotypes: -24T allele was independently associated with lower Cmin (geometric mean ratio, GMR=0.61, 90% CI 0.40-0.92), lower trough Co (GMR=0.54, 0.35-0.83), lower trough C12 (GMR 0.61, 0.37-0.99) and greater MPA concentration oscillations (GMR=1.88, 1.09-3.23). Regarding the recipient genotypes: 1249A allele was independently associated with lower Cmin (GMR=0.55, 0.36-0.66), lower trough C12 (GMR=0.54, 0.32-0.90) and greater % swing (GMR=1.85, 1.05-3.28). Patients treated with cyclosporine and who were carriers of ABCC2 1249A (low activity) , had a 30% lower AUC MPA compared to the patients treated with tacrolimus and who had the high activity genotype, 1249GG. The combination of cyclosporine and variant alleles ABCC2 (-24T, 1249A) was associated with a Cmax / AUC, increased by 60 % and 52 %. In conclusion, the pharmacokinetics of MPA is significantly affected by the donor and recipient ABCC2 polymorphisms and cyclosporine in concomitant therapy, which could be clinically relevant. The thesis is
Ključne riječi
Ključne riječi (engleski)
Jezik	hrvatski
URN:NBN	urn:nbn:hr:163:726121
Studijski program	Naziv: Farmaceutsko-biokemijske znanosti Vrsta studija: sveučilišni Stupanj studija: poslijediplomski doktorski Akademski / stručni naziv: doktor znanosti (dr. sc.)
Vrsta resursa	Tekst
Način izrade datoteke	Izvorno digitalna
Prava pristupa	Pristup korisnicima matične ustanove
Uvjeti korištenja
Repozitorij	Repozitorij Farmaceutsko-biokemijskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu
Datum i vrijeme pohrane	2016-04-08 15:36:14

Nacionalna i sveučilišna knjižnica u Zagrebu

Dabar