Naslov MOLEKULARNI UČINCI NOVOSINTETIZIRANIH DERIVATA L-ASKORBINSKE KISELINE NA TRANSFORMIRANE I NORMALNE STANICE LJUDI IN VITRO Naslov (engleski) MOLECULAR EFFECTS OF NEW L-ASCORBIC ACID DERIVATIVES ON TRANSFORMED AND NORMAL HUMAN CELLS IN VITRO Autor Anja Harej Mentor Krešimir Pavelić (mentor)Član povjerenstva Krešimir Pavelić (predsjednik povjerenstva)Ustanova koja je dodijelila Sveučilište u Rijeci Datum i država obrane 2020, Hrvatska Znanstveno / umjetničko BIOTEHNIČKE ZNANOSTI Univerzalna decimalna klasifikacijaUDC ) 577 - Biokemija. Molekularna biologija. Biofizika Sažetak U ovom doktorskom radu istražen je biološki potencijal četiriju serija novih derivata L-askorbinske kiseline (L-ASA) (ukupno 67) koji se strukturno razlikuju s obzirom na supstituente na triazolnom prstenu i postojanje dvostruke veze između atoma C-4 i C-5. Ispitivanjem antiproliferacijskog učinka na tumorskim i netransformiranim staničnim linijama izdvojena su dva derivata (4e i 8m) sa selektivnim i najjačim učinkom na MCF-7 stanicama. Predviđeni mehanizam djelovanja svih derivata istražen je in silico metodom QSAR (eng. Quantitative structure – activity relationship) kojom je odabrana najvjerojatnija potencijalna meta, CDC25A (za 28,35% ispitanih derivata). PASS (eng. Prediction of Activity Spectra for Substances) – analizom pokazan je potencijalni kemoprotektivni učinak oba odabrana derivata. Biološki mehanizam djelovanja za derivate koji su pokazali značajan antiproliferacijski učinak dodatno je istražen i validiran analizom metaboličkog statusa i metodama proteomike. Signalni procesi regulirani faktorom hipoksije HIF-1α odabrani su kao najvjerojatniji potencijalni mehanizam selektivnog antiproliferacijskog učinka odabranih derivata. Antioksidativna aktivnost analizirana je DPPH metodom za one strukture s potencijalnim antioksidativnim svojstvima, te je ista bila izraţenija u derivata koji imaju 1,2,3-triazolil povezan s etilenskom poveznicom, s benziliranim laktonskim prstenom i C-6 supstituirani 1,2,3-triazolnim derivatima L-ASA s dvostrukom vezom u položaju C4=C5. Ispitivanjem staničnog metabolizma utvrĎeno je kako pojedini derivati iz grupe derivata sa slobodnim hidroksilnim skupinama na atomima C-2 i C-3 i iz grupe C-6 supstituiranih 1,2,3-triazolnih dibenzilnih derivata L-ASA nisu mijenjali funkciju mitohondrija. Zaključno, 1,2,3-triazolni derivati L-ASA nove su potencijalne protutumorske i antioksidativne strukture koje se daljnjom kemijskom optimizacijom mogu koristiti za razvoj agensa za protutumorsku terapiju ili kao antioksidanti.
Sažetak (engleski) In this doctoral thesis, the biological potential of four series of new L-ascorbic acid (L-ASA) structurally different derivatives (67 in total) was investigated. The structures were different regarding the substituents on the triazole ring and double covalent bond between the C-4 and C-5 atoms. Based on the observed antiproliferative effect on tumor and untransformed cell lines, two derivatives (4e and 8m) with the most selective and strongest effect on MCF-7 cells were chosen for further investigation. The predicted mechanism of action of all derivatives was investigated in silico by the QSAR (Quantitative structure - activity relationship) method, which also proposed the most potential target protein of the selected derivates - CDC25A protein (determined for 28.35% of the derivatives tested). The results of PASS (Prediction of Activity Spectra for Substances) analysis showed the potential chemoprotective effect of both selected derivatives. The biological mechanism of action for derivatives that showed significant antiproliferative effect was further investigated and validated by metabolic status analysis accompanied by proteomics methods. The biological processes associated with hypoxia inducible factor - 1α (HIF-1α ) regulated cellular signaling have been proposed as potential mechanism of action of derivatives with the strongest antiproliferative effect. In addition, the structures that showed antioxidant properties were further subjected to the analysis of antioxidant activity by the DPPH method. The results of DPPH analysis revealed antioxidant activity for derivatives having a 1,2,3-triazolyl bonded with an ethylene linkage, with a benzylated lactone ring, and a C-6 substituted 1,2,3-triazole derivatives of L-ASA with double bond at position C4 = C5. In addition, the results of analysis of cellular metabolism showed that individual derivatives from the group of free hydroxyl groups at C-2 and C-3 atoms and from the group C-6 substituted 1,2,3-triazole dibenzyl derivatives of L-ASA did not affect mitochondrial function. In conclusion, 1,2,3-triazole derivatives of L-ASA are novel potential antitumor and antioxidant structures that can be used to develop anticancer agents or as antioxidants by further chemical optimization.
Ključne riječi
L-askorbinska kiselina
1
2
3-triazolni derivati L-askorbinske kiseline
antiproliferacijski učinak
antioksidativna aktivnost
Ključne riječi (engleski)
L-ascorbic acid
1
2
3-triazole derivatives of L-ascorbic acid
antiproliferative effect
antioxidant activity
Jezik hrvatski URN:NBN urn:nbn:hr:193:674686 Studijski program Naziv: Medicinska kemija Vrsta resursa Tekst Način izrade datoteke Izvorno digitalna Prava pristupa Pristup korisnicima matične ustanove Uvjeti korištenja Repozitorij Repozitorij Odjela za biotehnologiju Sveučilišta u Rijeci Datum i vrijeme pohrane 2020-02-11 10:30:25
